Introducción del estado metabólico de cetosis. Para comprender bien este tema se necesita invertir un poco de tiempo y energía mental. En esta entrada podrás aprender sobre la cetosis más de lo que saben la mayoría de personas, incluyendo muchos médicos.
¿Qué es la cetosis?
La cetosis es un estado metabólico en el que el hígado produce unas pequeñas moléculas denominadas cuerpos cetónicos en cantidades «relevantes». Los cuerpos cetónicos o cetonas se generan en el hígado a partir de las grasas, y sirven como combustible al cuerpo en condiciones en las que no hay un suministro de glucosa externa (desde los alimentos), o durante condiciones de ayuno. Veremos más adelante que los cuerpos cetónicos tienen propiedades muy interesantes para la salud.
El primer punto confuso sobre la cetosis es que no todos los cuerpos cetónicos son técnicamente cetonas. El término cetona se utiliza para denominar a una molécula orgánica en la cual un átomo de carbono se encuentra entre otros dos átomos de carbono (R y R’) y está unido a un oxígeno con un enlace doble.
Sin embargo, el término cuerpos cetónicos se refiere a tres moléculas específicas:
Acetona
Acetoacetona (o ácido acetoacético)
β-hidroxibutirato (o ácido hidroxibutírico)
Estas moléculas se muestran en la imagen de abajo. La razón por la cual el β-hidroxibutirato ( βHB) no es técnicamente una cetona es que el carbono que está doblemente unido al átomo de oxígeno se encuentra enlazado a un grupo -OH (hidroxilo) en uno de los lados, haciendo al βHB técnicamente un ácido carboxílico.
¿Por qué necesitamos producir cetonas?
El asunto del ATP
Alrededor de 60% de la energía que gastamos en un día, digamos unas 1800 Kcal para alguien que consume 3000 kcal/día y con un peso equilibrado, está únicamente destinado a mantenernos vivos mediante la generación de ATP.
El ATP es la principal «moneda de intercambio energético» del cuerpo. Para mantenernos vivos, necesitamos gastar ATP de forma constante, solo para mantener los gradientes de iones celulares. De modo que no nos es posible tolerar -literalmente durante un minuto- una producción insuficiente de ATP. De hecho, una de las toxinas más potentes conocidas para el hombre, el cianuro, ejerce su efecto inhibiendo la cadena de transporte electrónico, que genera la mayor parte del ATP que producimos. Incluso la interrupción más transitoria en el proceso de generación de ATP tiene consecuencias fatales.
Sin ATP, incluso durante un minuto, no es posible la vida.
El asunto del cerebro
El cerebro es un órgano con una tasa metabólica muy elevada, lo que se traduce en un apetito voraz en cuanto a requerimientos energéticos. Para ponerlo en perspectiva considera lo siguiente: aunque el cerebro representa sólo alrededor del 2% de la masa corporal, consume alrededor de un 20% del gasto energético (en niños, este consumo puede estar cerca del 40-50% de la tasa metabólica basal).
Mas allá del tema del ATP, hay otro problema con el sustrato energético del cerebro, ya que las neuronas obtienen la mayor parte de su energía de la glucosa. Aunque hay una evidencia emergente de que las neuronas también pueden oxidar directamente ácidos grasos en pequeñas cantidades, y podrían incluso preferir lactato frente a glucosa, estos dos sustratos no se aproximan a los niveles de consumo de glucosa que tienen las neuronas. Es por ello que nos vamos a centrar solamente en la necesidad del cuerpo de proveer al cerebro con glucosa.
Mientras que el cerebro requiere de unas 400 a 500 kcal diarias (de 100 a 200 gramos), el hígado sólo puede almacenar entre 100 y 120 g de glucosa. Aunque podemos almacenar mucha más glucosa en los músculos (en el orden de 300 a 350 g), debido a que los músculos carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, la glucosa almacenada en los músculos en forma de glucógeno no puede volver al torrente sanguíneo, y por lo tanto está destinada a proporcionar energía únicamente al músculo. En otras palabras, el glucógeno muscular es una reserva de glucosa corporal que sólo puede ser utilizada por los músculos.
Por lo tanto, sin una fuente de glucosa en la dieta, dependemos únicamente del hígado para la liberación del glucógeno. El tiempo que la liberación de glucosa hepática puede proveer al cerebro de glucosa suficiente depende de unas cuantas variables que afectan a la fuente y al consumo de glucosa. Otros sistemas de consumo de glucosa (por ejemplo niveles de actividad física, necesidades termogénicas…) y fuentes (ej. glicerol y disponibilidad de animoácidos glucogénicos) pueden marcar la diferencia durante un tiempo. Pero en un estado de inanición sólo tenemos entre 1 y 3 días antes de estar en problemas. Si nuestro cerebro no tuviera algo más a lo que agarrarse además de la glucosa, moriríamos sin más.
Sin glucosa durante 24-72 horas, el cerebro necesita algo más que pueda utilizar en su lugar (esto no son ni grasas ni proteínas, puesto que las neuronas no pueden oxidar las grasas y la última cosa que queremos es empezar a malgastar músculo a velocidad acelerada).
El ciclo de Krebs
Todo lo expuesto hasta el momento constituye un verdadero dilema evolutivo. Además de que necesitamos una enorme cantidad de energía sólo para no morir, el órgano más importante de nuestro cuerpo (también con altas demandas de energía, por derecho propio) no puede acceder a la fuente más abundante de energía en el cuerpo (la grasa) y en su lugar, es casi únicamente dependiente del único macronutriente que no podemos almacenar más allá de una cantidad trivial (glucosa). Para entender cómo hemos podido sobrevivir a esta situación, necesitamos adentrarnos un poco más en nuestra bioquímica. En la imagen de debajo hemos dejado pasar por alto un detalle bastante importante.
¿De qué forma puede nuestro cuerpo tomar el piruvato (desde la glucosa) o el acetil CoA (desde la grasa) y genera tanta cantidad de ATP? La respuesta se encuentra en el ciclo de Krebs, que alimenta a un proceso llamado cadena de transporte electrónico. Para obtener toda esa cantidad de ATP (molécula que acumula la energía en forma de enlaces fosfato), necesitamos aportar algo a cambio. Lo que hace la cadena de transporte electrónico, a partir de una serie de reacciones redox, es transferir la energía almacenada y retenida por los electrones al pasar estos de un estado energético alto a otro bajo, a la energía química almacenada en las uniones del tercer grupo fosfato en una molécula de ATP.
Para visualizarlo de otra manera, si comienzas con energía almacenada – glucosa o grasa por ejemplo, que si son quemadas en un calorímetro producirán cantidades variables de calor – y quieres convertir sus moléculas de carbono, hidrógeno y oxígeno a otra forma con menor energía – agua y dióxido de carbono, que si son quemados producen muy poco calor – es un trato justo. La cadena de transporte electrónico es simplemente el vehículo que permite al cuerpo hacer ese cambio.
En contraste, un coche es mucho más simple. Su mecánica combustiona el hidrocarburo (ej. gasolina) de forma directa y en un momento se libera el calor contenido dentro de los enlaces hidrógeno-carbono y carbono-carbono en un intercambio por dióxido de carbono, vapor de agua y algunas otras cosas.
Si echas un vistazo a la figura de debajo, te harás una idea de las distintas piezas que están involucradas en este procesos cíclico de transferencia.
Las moléculas se mueven hacia delante y hacia atrás alrededor del ciclo y pasan el carbono gastado (dióxido de carbono, «desperdicios») y agentes reductores (conversión del NAD+ a NADH) a la cadena de transporte electrónico.
Bajo condiciones de glucosa en abundancia (y sensibilidad suficiente a la insulina) el cerebro primariamente convierte glucosa en piruvato (a la izquierda de la figura). El piruvato es entonces introducido en la mitocondria y transformado en acetil CoA con la ayuda de una enzima muy importante llamada piruvato deshidrogenasa (PDH).
El acetil CoA (el cual también es un producto directo de la rotura de los ácidos grasos) es combinado con oxalacetato y así comienza el ciclo de Krebs, que genera todos los agentes reductores para alimentar a la cadena de transporte electrónico y genera cantidades masivas de ATP.
¿Dónde entran en juego las cetonas?
En ausencia de acetil CoA (hay distintas formas de que esto suceda, incluyendo falta de sustratos) hemos desarrollado una alternativa. Nuestro hígado puede fabricar -a partir de grasa o proteína, (aunque preferimos utilizar la grasa para prevenir la pérdida severa de masa muscular) – algo llamado β-hidroxibutirato, uno de los tres cuerpos cetónicos que hemos descrito más arriba.
El βHB y el acetoacetato (puedes verlos en la imagen de abajo, procedente de este paper por Cahill and Veech, 2003) son producidos en el hígado a partir de cadenas largas y medias de ácidos grasos y liberados en la sangre.
El ácido acetoacético y el βHB conviven en un equilibrio reversible, pero una vez que el aetoacetato se transforma en acetona, no hay vuelta atrás.
Ahora echa un vistazo a la figura de debajo, de este paper de 2001. Esta es otra versión de la figura anterior que muestra el ciclo de Krebs, pero se puede ver dónde el βHB y el acetoacetato entran en escena.
El motivo por el cual una persona en inanición puede sobrevivir entre 40 y 60 días es precisamente porque podemos convertir la grasa en cetonas y convertir las cetonas en sustrato para el ciclo de Krebs dentro de las mitocondrias de nuestras neuronas. De hecho, cuanta más grasa tengas en el cuerpo, más tiempo puedes sobrevivir.
Para poner un ejemplo, puedes leer este interesante caso registrado de un ayuno de 382 días supervisado médicamente, sólo con agua y electrolitos. Si tuviéramos que depender únicamente de la glucosa, moriríamos en pocos días. Si sólo pudiésemos utilizar las proteínas, viviríamos unos días más pero acabaríamos totalmente debilitados por la pérdida muscular.
El gráfico de debajo, procedente también del paper de Cahill y Veech, muestra la química sanguínea de una persona en inanición durante 40 días. En unos 3 días, los niveles de glucosa del individuo en ayuno dejan de caer. En unos 10 días alcanza un equilibrio estable con los niveles de βHB que superan los niveles de glucosa y compensan la mayoría de la glucosa que necesita el cerebro.
De hecho, uno de los autores de este trabajo, George Cahill, realizó un experimento varios años antes (probablemente nunca habría obtenido la aprobación del comité ético para realizar un experimento de este tipo hoy en día) para demostrar cómo las cetonas pueden superar a la glucosa en el cerebro.
Personas con niveles muy altos de βHB (entre 5 y 7 mM) fueron inyectados con insulina hasta que los niveles de glucosa alcanzaron 1mM (equivalente a unos 19 mg/dL). Una persona normal entraría en coma al descender la glucosa a niveles por debajo de 40 mg/dL y moriría antes de que llegar a los 1mM. Estos sujetos permanecieron completamente asintomáticos y con el 100% de sus funciones neurológicas.
El último punto que voy a hacer sobre la persona en ayuno es que, como se puede ver en la gráfica, los niveles de glucosa se normalizan entre 65-70 mg/dL (unos 3.7 mM) en unos días de ayuno, a pesar de no haber fuentes de glucosa exógena. ¿Por qué? La razón es que con tanta grasa siendo transformada en βHB y ácido acetoacético en el hígado, una cantidad significativa de glicerol (la cadena de 3 carbonos forma parte de los triglicéridos) es liberada y convertida en glucógeno por el hígado. Como comentario, este es el motivo por el cual alguien en cetosis nutricional – incluso comiendo cero carbohidratos – todavía tiene entorno al 50-70 % del nivel de glucógeno normal, como ha sido demostrado en biopsias musculares en tales sujetos.
Hemos evolucionado para producir cuerpos cetónicos de manera que no sólo podemos tolerar sino también desarrollarnos eficientemente en ausencia de glucosa durante periodos prolongados de tiempo. Sin la habilidad de producir cetonas la especie humana habría desaparecido.
Último comentario sobre el tema: Toda la información que acabamos de presentar está basada en datos que provienen de sujetos en ayuno. Cuando alguien restringe su ingesta de carbohidratos, típicamente a menos de 20-50 g al día (dependiendo del momento y la composición de los carbohidratos) y mantiene una ingesta de proteínas moderada (porque la proteína es gluconeogénica – el exceso de proteína es convertido en glucógeno por el hígado), uno puede inducir un estado que se conoce como «cetosis nutricional» con una fisiología similar a los datos presentados, sin recurrir al ayuno. Discutiremos más adelante el por qué querrías hacer esto.
Cetosis vs Cetoacidosis diabética
La cetoacidosis diabética (CAD) es un estado patológico (dañino) que resulta de la completa o casi completa ausencia de insulina. Esto ocurre en diabéticos tipo I o en estadíos muy avanzados de diabetes tipo II, y normalmente a consecuencia de alguna alteración negativa (ej. una infección), en la que el paciente no tiene suficiente insulina para transportar la glucosa dentro de sus células. Una persona con un páncreas normal, independientemente de cómo de largo sea el ayuno (incluyendo el paciente mencionado anteriormente que ayunó durante 382 días) o cuanto restrinja su ingesta de carbohidratos, no puede entrar en CAD porque incluso una pequeña cantidad de insulina mantendría los niveles de βHB por debajo de 7 u 8 mM, muy por debajo del umbral para el desarrollo de las anormalidades patológicas del equilibrio ácido-base asociadas con la . Permíteme repetirlo, es fisiológicamente imposible inducir una cetoacidosis diabética en nadie que no tenga diabetes de tipo I o un estadío muy avanzado de diabetes tipo II.
En próximas entradas abordaremos las siguientes preguntas:
- ¿Existe una «ventaja metabólica» por estar en cetosis?
- ¿Existen peligros por estar en cetosis?
- Cuáles son las cosas más importantes que necesitas saber sobre entrar (o permanecer) en cetosis.