Las células cancerígenas comparten una característica que las diferencia del resto: utilizan la vía anaerobia (sin oxígeno) para obtener energía. Esta singularidad puede aprovecharse de manera efectiva como coadyuvante para potenciar el tratamiento convencional del cáncer, lo que se conoce como»enfoque metabólico». Revisamos conceptos básicos y ofrecemos una pequeña introducción para entender el potencial la perspectiva metabólica en el tratamiento del cáncer.

Conceptos sobre metabolismo y cáncer

Antes de introducirnos en el tema, es importante revisar algunas nociones básicas de metabolismo y cáncer.

Cáncer

El cáncer ocurre cuando un conjunto de células del cuerpo se multiplican a velocidad acelerada, y no responden adecuadamente a la señalización para el cese de su crecimiento. Las células normales se multiplican y dejan de multiplicarse en respuesta a señales celulares u hormonales, pero las células cancerígenas pierden este mecanismo de regulación.

El problema principal no es que se multipliquen demasiado rápido en relación a las células normales, sino que no «saben» cuándo parar.

Metabolismo

Entendemos por metabolismo es el conjunto de las distintas reacciones bioquímicas, que permiten transformar la energía almacenada en los alimentos (energía química, mayormente contenida entre los enlaces que unen átomos de carbono e hidrógeno) en energía utilizable por el cuerpo, que se emplea para llevar acabo distintas tareas (ej. transporte de iones, contracción muscular).

ATP

El ATP o adenosín trifosfato, es la principal moneda de intercambio energético en el cuerpo. Como su nombre sugiere, esta molécula tiene tres (tri) grupos fosfato (P = fósforo). La energía es liberada para su utilización cuando se rompe el enlace de uno de los grupos fosfato, transformándose el ATP en ADP (adenosín difosfato, con 2 átomos de fósforo en vez de 3).

Adenosina-P-P-P (ATP) –> Adenosina-P-P (ADP) + P + Energía

Glucosa

La glucosa es un tipo de azúcar simple, que se obtiene a partir de muchos carbohidratos al romperse durante la digestión. La glucosa es un anillo formado por 6 moléculas de carbono, y es ampliamente utilizada como fuente energética.

Hay dos vías metabólicas principales para transformar la glucosa en energía utilizable:

• Aerobia

Utiliza oxígeno y se lleva a cabo en las mitocondrias (las centrales energéticas de las células). Tiene un rendimiento total de unas 36 moléculas ATP.

• Anaerobia

No utiliza oxígeno, se realiza en el citoplasma celular, y tiene un rendimiento de solo unas 4 moléculas de ATP. (La vía anaerobia es mucho menos eficiente).

Ácidos grasos

Son el principal producto de la rotura o digestión de las grasas. Pueden ser de distintas longitudes (según el número de átomos de carbono que contengan) y estructuras (con enlaces dobles o simples entre los átomos de carbono).

Metabolismo aerobio

El metabolismo aerobio es el proceso de extraer ATP (energía) a partir de glucosa o ácidos grasos cuando la demanda de ATP no es muy grande, lo que permite que el proceso tenga lugar con el suficiente oxígeno en la célula.

Este proceso es altamente eficiente y genera mucho ATP (en torno a 36 unidades, por ejemplo, a partir de 1 molécula de glucosa), y sus productos de deshecho son fáciles de manejar (oxígeno y dióxido de carbono). El proceso de transformar glucosa y ácidos grasos en grandes cantidades de ATP utilizando oxígeno se conoce como fosforilación oxidativa.

Metabolismo anaerobio

El proceso de extraer ATP a partir de glucosa (pero no a partir de ácidos grasos) cuando la demanda de ATP es tal alta que el cuerpo no puede enviar oxígeno a las células suficientemente rápido como para utilizar la vía aerobia, que es más eficiente. La buena noticia es que tenemos la capacidad de hacerlo (de otra forma, un breve sprint o un esfuerzo o ejercicio muy difícil sería imposible de realizar). La mala notica es que este proceso de metabolismo anaerobio genera muy poco ATP por molécula de glucosa (alrededor de 4 unidades de ATP por molécula de glucosa) y genera lactato, acompañado de iones hidrógeno. (Contrario a la creencia popular, es el segundo el que causa la sensación de quemazón en los músculos tras grandes esfuerzos).

Las células cancerígenas utilizan fundamentalmente la vía anaerobia para la obtención de energía.

Mitocondria

Las mitocondrias son las centrales energéticas de la células. Son compartimentos donde se lleva a cabo el proceso de metabolismo aerobio o fosforilación oxidativa. Las mitocondrias solo pueden trabajar cuando hay oxígeno suficiente para procesar la glucosa o los ácidos grasos. Si la célula no dispone del oxígeno suficiente para que el combustible sea procesado en la mitocondria, se generará energía de forma menos eficaz por la vía anaerobia, rompiendo glucosa fuera de la mitocondria, y generando productos de deshecho menos manejables.

ADN

Ácido DesoxirriboNucleico, es el llamado bloque de construcción de la vida. El ADN es una colección de 4 subunidades (llamadas nucleótidos) que cuando se colocan juntos en forma de cadena crean un código. Puedes pensar en los nucleótidos como en las letras del alfabeto. Las letras pueden ordenarse para crear palabras, y las palabras pueden ordenarse para formar frases, del mismo modo, los nucleótidos del ADN se ordenan codificando aminoácidos, y los distintos aminoácidos se unen formando proteínas con funciones específicas.

Gen

Si los nucleótidos son las letras del alfabeto, y el ADN son las palabras y frases, los genes son los libros: una colección de palabras colocadas juntas para contar una historia. Los genes dictan al cuerpo qué construir y cómo construirlo, entre otras cosas. Hace relativamente pocos años, los científicos lograron secuenciar el genoma humano al completo, aunque todavía tenemos muy poca idea de qué es lo que la mayoría de estos genes codifican.

Resumen de la historia 

En 1924 un científico llamado Otto Warburg dio con un descubrimiento anti-intuitivo: las células cancerígenas, incluso en presencia de oxígeno suficiente, utilizaban un tipo de metabolismo celular reservado para demandas energéticas rápidas: el metabolismo anaerobio (que no utiliza oxígeno, y es menos eficiente). De hecho, aun cuando a las células cancerígenas se les aportó oxígeno adicional, estas fallaron casi uniformemente en procesar la glucosa a través de otro metabolismo distinto al anaerobio. Esto resulta contra-intuitivo porque este modo de fabricar ATP es típicamente un último recurso para las células, no un modo por defecto, debido a la escasa cantidad de ATP que produce.

Esta observación conduce a la siguiente pregunta:

¿Utilizan estas células el metabolismo aerobio porque es lo único que pueden hacer, o bien eligen utilizarlo deliberadamente?

Aunque la respuesta no esté del todo clara, el resultado es el mismo: la mayoría de células cancerígenas parecen tener defectos en sus mitocondrias que evitan que puedan llevar a cabo la fosforilación oxidativa o metabolismo aerobio.

Detrás de este hallazgo hay distintas explicaciones:

Explicación nº1

Las células cancerígenas, como cualquier otra célula que experimenta una proliferación constante (recuerda que estas células no dejan de proliferar cuando reciben señales para ello), podrían estar optimizando algún otro proceso distinto al de generación de energía, como por ejemplo el acceso a abundante “material de construcción”, necesario para dar soporte a su crecimiento casi-ilimitado. En esta situación, un cáncer preferiría transportar glucosa rápidamente hacia sí mismo. De este modo, además de generar la energía que necesita, obtiene acceso a montones de átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno, que le sirven para construir nuevas moléculas, y así sobrepasar la limitación de su tasa de su supervivencia: el crecimiento.

La selección de las células cancerígenas está basada en su habilidad para crecer preferencialmente, mediante el acceso a tanto sustrato como les sea posible.

Explicación nº2

Las células se vuelven cancerosas porque sufren algún tipo de daño genético. Esta daño ha demostrado resultar en el apagado de algunos genes (como por ejemplo, algunos responsables de suprimir el crecimiento tumoral) y/o la activación de otros genes (aquellos que promueven el crecimiento celular de manera que no responde a la señalización celular normal). Entre otras cosas, este alteración en su ADN también produce mitocondrias defectuosas, generando células cancerígenas incapaces de llevar a cabo la fosforilación oxidativa. Por lo tanto, para sobrevivir, necesitarían utilizar el metabolismo anaerobio para generar ATP.

(Algunos expertos defienden que el daño original que da lugar al cáncer se produce en la mitocondria, y que el daño genético en el ADN es un evento que resulta del mal funcionamiento mitocondrial).

Cualquiera que sea la teoría mas acertada, el resultado final parece ser el mismo: las células cancerígenas utilizan casi exclusivamente la glucosa para fabricar ATP, sin utilizar sus mitocondrias.

Esto define la singularidad metabólica del células cancerígenas: sin importar a cuanto oxígeno y ácidos grasos tengan acceso, utilizan preferentemente glucosa para generar ATP, y lo hacen sin utilizar ni sus mitocondrias ni el oxígeno.

¿Podemos utilizar esta singularidad para tratar o prevenir el cáncer?

Un modo en que esta peculiaridad ha sido explotada durante muchos años es en el diagnóstico PET por imagen. Los escáneres FDG-PET son una herramienta útil para localizar el cáncer de forma no invasiva, explotando el elevado consumo de glucosa por las células cancerígenas.

El FDG-PET es un tipo de estudio radiográfico funcional, también conocido como “escáner pet”, que se utiliza para detectar en cáncer en pacientes con una carga tumoral sospechada (esta prueba no puede detectar de manera eficaz pequeñas cantidades de cáncer y sólo sirve para localizar cánceres establecidos). Se sustituye un F18 por un grupo -OH en moléculas de glucosa, para fabricar un compuesto llamado 2-fluoro-2-deoxi-D-glucosa (FDG), un análogo de la glucosa. Esta molécula es detectable por escáners PET (gracias al F18) y muestra qué partes del cuerpo están utilizando mayores cantidades de glucosa.

¿Qué es lo que sucede entonces si reducimos la cantidad de glucosa en el cuerpo? ¿Podría una intervención como esa “matar de hambre” a las células cancerígenas? Algo de luz sobre este tema fue aportada desde un lugar inesperado: un estudio de pacientes con diabetes de tipo 2.

Hace pocos años, tres estudios retrospectivos de pacientes que tomaban un medicamento llamado metformina demostraron que aquellos pacientes tomando el medicamento, parecían sufrir menos cáncer, y cuando desarrollaban cáncer, parecían sobrevivir durante mas tiempo. La metformina tiene muchos efectos, pero uno de los mas importantes es la activación de una enzima llamada AMP kinasa, que es importante en la supresión de la producción de glucosa en el hígado (el hígado fabrica glucosa a partir de proteínas y glicerol, y la libera hacia el resto del cuerpo). Esta medicación se utiliza en pacientes con diabetes para reducir los niveles de glucosa en sangre y por lo tanto reducir su requerimiento de insulina.

De esta forma, se observó que los pacientes que tomaban metformina podrían tener mejores resultados cuando se da el cáncer. Esto podía ser debido a que sus niveles de glucosa eran mas bajos, o bien a que dichos pacientes necesitaban menos insulina. La insulina y el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) también parecen jugar un papel importante en el crecimiento de las células cancerígenas, como ha sido demostrado por la observación de que las personas con receptores defectuosos para el IGF-1 parecen ser resistentes al cáncer. Otra opción es que la activación de la AMP-kinasa en células cancerígenas la dañase de alguna otra forma. Aunque realmente no sabemos el motivo, un medicamento relativamente inocuo: la metformina, que es capaz de alterar los niveles de glucosa en sangre,  parece interferir con el cáncer.

Esto también podría explicar por qué la mayoría de modelos animales muestran que la restricción calórica mejora los resultados en caso de cáncer. Aunque históricamente esta observación se ha interpretado como “menos comida para el cáncer”. Una explicación más probable es que la restricción calórica es usualmente sinónimo de reducción de los niveles de glucosa, y podría ser la restricción de glucosa per se lo que mantiene al cáncer a raya.

Por suerte, parece que el explotar la anormalidad metabólica de las células cancerígenas está ganando agarre en oncología, y lo está haciendo con muchos líderes en este campo. Distintos ensayos clínicos se están llevando a cabo, investigando esta estrategia en los cánceres que parecen más sensibles a este efecto metabólico: de pecho, endometrio, cervical, próstata, pancreático, colon y entre otros. Algunos de estos ensayos están simplemente intentando reproducir el efecto de la metformina, mientras que otros buscan maneras sofisticadas, como marcar la proteínas PI3K (implicadas en el crecimiento y proliferación, y que juegan un papel importante en la señalización de la insulina) directamente, para atacar al cáncer.